среда, 27. фебруар 2013.

Gestacioni horiokarcinom

Gestacioni horiokarcinom je najagresivniji oblik trofoblastnih bolesti. Tumor ima veliku skolonost ka hematogenom širenju i jedan je od najmalignijih tumora u telu čoveka. Horiokarcinom je maligna neoplazma posteljičnog tkiva. To je jedini tumor parazit koji ne potiče od tkiva organizma u kome se stvara i razvija. Javlja se kao posledica maligne degeneracije u materičnom zidu zaostalih posteljičnih čupica, najčešće posle izbacivanja grozdaste mole, posle pobačaja ili porođaja.


Trofoblastne bolesti
Trofoblastne bolesti su oboljenja koja ne potiču od tkiva žene, već nastaju i razvijaju se na delu tkiva ovuluma – trofoblastu. Kasnije u toku svog razvoja ove bolesti izazivaju teške i ozbiljne promene u organizmu žene.

Trofoblastne bolesti predstavljaju degenerativne promene horionskih čupica, odnosno trofoblasta. One obuhvataju četiri grupe patoloških promena: grozdastu molu, invazivnu molu, horiokarcinom i trofoblastni tumor placentnog ležišta. Kod grozdaste mole, invazivne mole i horiokarcinoma, patološke promene se odigravaju u sincicio i cito trofoblastu, zato su ove bolesti praćene visokim vrednostima horionskog gonadotropina u krvi bolesnice. Kod trofoblastnog tumora posteljičinog ležišta, promene su u intermedijarnom trofoblastu, te ne dolazi do rasta vrednosti horionskog gonadotropina u krvi, već je povišen samo humani placentni laktogen (HPL). Hidatiformna (grozdasta) mola je najčešći oblik ove bolesti. Dok su invazivna mola i horiokarcinom isključivo maligne forme, hidatiformna mola može biti benigna i maligna.

Horiokarcinom
Gestacioni horiokarcinom je najagresivniji oblik trofoblastnih bolesti. Tumor ima veliku skolonost ka hematogenom širenju i jedan je od najmalignijih tumora u telu čoveka. Početak primene hemioterapije kasnih pedesetih, doprineo je padu mortaliteta pacijentkinja sa gestacionim horiokarcinomom. Ovaj fatalni malignitet, tretiran metotreksat-baziranom hemioterapijom, imao je stopu izlečenja 90%.

Horiokarcinom je maligna neoplazma posteljičnog tkiva. To je jedini tumor parazit koji ne potiče od tkiva organizma u kome se stvara i razvija. Javlja se kao posledica maligne degeneracije u materičnom zidu zaostalih posteljičnih čupica, najčešće posle izbacivanja grozdaste mole, posle pobačaja ili porođaja. Zaostale čupice ne uginu, nego maligno alterišu pretvarajući se u veoma agresivnu malignu neoplazmu, koja zadržava izvesne osobine i makroskopski izgled posteljičnog tkiva. Smatra se da se od svih slučajeva 50% javlja posle grozdaste mole, a u ostalih 50% viđa se posle pobačaja, normalnog porođaja i ektopične trudnoće. Zbog toga žene koje su imale grozdastu molu treba dugo kontrolisati u određenim vremenskim razmacima. Opisani su i slučajevi horiokarcinoma nastalih od teratoma jajnika ili teratoma druge lokalizacije i kod žena koje nisu uopšte bile gravidne. Prema nekim autorima, ovo oboljenje javlja se otprilike jednom na 25 000 do 40 000 trudnoća. Učestalost bolesti je različita u raznim delovima sveta i u razvijenim zemljama se procenjuje da se horiokarcinom javlja jednom na 160 000 normalnih trudnoća, na 5000 ektopičnih trudnoća i jednom na 40 molarnih trudnoća.

Patogeneza
Kod većine gestacionih horiokarcinoma, pronađen je XX genom, pri čemu je rast obezbeđen od strane očinskog X hromozoma, prema placentarnoj teoriji. Kao dodatak, citogenetske studije su otkrile visok stepen kariotipskih promena nezavisno od preterminske trudnoće, grozdaste mole ili spontanog abortusa. Hromozomalna 7p amplifikacija i 8p delecija ispitivane su kod horiokarcinoma, ukazujući na uzročnu povezanost uključujući moguće onkogene i tumor supresorne gene u ovim hromozomalnim regijama.

Retki slučajevi intraepitelnog horiokarcinoma prikazani su sa koegzistentnom intrauterinom trudnoćom, sa ukazivanjem da poreklo horiokarcinoma nastaje nakon terminske trudnoće. Kod ovih slučajeva, pol fetusa nije igrao nikakvu ulogu. Nije pronađena značajna razlika u riziku između trudnoća nakon grozdaste mole i onih nakon terminsog porođaja ili ne-molarnog abortusa.

Patologija
Horiokarcinom ima karakterističnu prezentaciju kao velika, destruktivna masa koja je tamno crvene boje, intenzivno krvari sa varijabilnom količinom nekroze. Uterini horiokarcinom može biti polipoidan, prominirajući u kavum uterusa, ili samo intramiometrijalni, ili može difuzno prožeti čitav korpus uterusa i cerviks. Može imati jedan ili više čvorova koji zahvataju endometrijum. Tumor može izvršiti duboku invaziju miometrijuma, dovodeći do uterine perforacije. Primarni gestacioni horiokarcinom može nastati od cerviksa, falopijeve tube u asocijaciji sa tubarnom trudnoćom, ili mesta ektopične trudnoće (npr. ovarijum, ili druge ekstrauterine lokacije).

U nekim slučajevima, tumor se može sastojati uglavnom od krvi ili krvnih ugrušaka sa ostacima tumorskog tkiva na periferiji. Slični nalazi mogu se naći kod metastatskih lezija. Ponekad, kiretažni uzorak može sadržati samo krv, i tumorske ćelije se mogu pronaći nakon histološkog pregleda ostatka uzorka.

Histologija

Na tabeli 1. prikazane su histološke osobine gestacionog horiokarcinoma.

Destruktivna masivna lezija sa zonom hemoragije i nekroze
Bilamelarni obrazac rasta: unutrašnje mononuklearne ćelije oivičene multinukleranim sinciciotrofoblastnim ćelijama
Naznačena citološka atipija
Odsustvo horionskih čupica
Difuzno bojenje za hCG
Tabela 1. Histološke osobine horiokarcinoma

Mikroskopski, gestacioni horiokarcinom se prezentuje ili kao difuzna infiltrativna ili kao solidna masa, sa zahvatanjem endometrijuma. Iako su tradicionalno smatrane za neoplastične citotrofoblastne ćelije, sada se smatra da priroda mononuklearnih ćelija podseća na intermedijarni trofoblast. Ove ćelije su velike sa obilnom citoplazmom. Relativno manje mononuklearne ćelije mogu biti citotrofoblastne prirode, i one čine mali deo horiokarcinoma.
Ćelije horiokarcinoma pokazuju značajnu citološku atipiju. Citološki polimorfizam i nuklearna atipija mogu biti ekstremne, i često bizarnog oblika (slika 1), i mitoze su brojne sa čestim atipičnim formama (slika 2). Ćelije mononuklearnog trofoblasta obično pokazuju veći stepen atipije nego sinciciotrofoblast.


Za razliku od drugih epitelnih maligniteta, horiokarcinom nema unutrašnje stromalne i vaskularne elemente. Ekstenzivna tumorska nekroza i hemoragija su karakteristične za ovaj karcinom (slika 3).

Često su centralna zona hemoragije i nekroze, ograničene očuvanim tumorskim ćelijama na periferiji. Limfovaskularna invazija tumorom je zastupljena u velikoj meri. Takođe može biti prisutna limfocitna infiltracija tumora u različitom stepenu.

Klinička prezentacija tumora
Tumor se može razviti iz većine gestacionih događaja: normalne trudnoće, spontanog abortusa, ali najčešće iz kompletne hidatiformne mole, bez obzira da li je ona intrauterine ili ektopične lokalizacije. Starosno doba njegovog javljanja je različito, ali se najčešće javlja u reproduktivnom dobu, u proseku od 29 do 31 godine. Gestacioni horiokarcinom može se razviti i posle menopauze. Najstarija je bila 73-godišnja pacijentkinja kod koje se razvio horiokarcinom 38 godina nakon poslednje trudnoće i 23 godine nakon poslednje menstruacije. Tumor nastaje nakon kompletne grozdaste mole u proseku u 50% slučajeva, a nakon abortusa, normalne trudnoće ili ektopične trudnoće u 25, 22.5 odnosno 2.5% slučajeva. Rizik za razvoj horiokarcinoma nakon kompletne grozdaste mole je u proseku 2-3%. Postoji i veoma mali rizik za razvoj ovog horiokarcinoma iz parcijalne grozdaste mole, i iznosi manje od 0.5%.

Latentni period između predhodne trudnoće i karcinoma može biti od nekoliko meseci do 14 godina u retkim slučajevima. Kod većine pacijentkinja horiokarcinom nakon terminske trudnoće, dijagnostikovan je ispitivanjem uzorka dobijenog kiretažom, 1-3 meseca nakon porođaja. Postmolarni karcinom je dijagnostikovan, u proseku, nakon 13 meseci (1-48 meseci) od uklanjanja hidatiformne mole.

Simptomatologija
Glavni simptom horiokarcinoma (horionepitelioma) je oskudno ali produženo krvarenje posle izbacivanja grozdaste mole, posle porođaja ili pobačaja. Krv je najčešće neprijatnog mirisa zbog prateće inflamacije i nekroze tumorskog tkiva. Zbog toga svako produženo i oskudno krvarenje posle pomenutih stanja, a naročito ono koje ne reaguje na uobičajenu terapiju, iako ne ukazuje uvek na horiokarcinom, treba ozbiljno shvatiti i nastojati da se sumnja odgovarajućim dijagnostičkim postupcima i merama isključi ili potvrdi. Kod horiokarcinoma pri ginekološkom pregledu obično se pored meteroragije nađu lako povećana materica i cistično promenjeni jajnici. Tkivo horiokarcinoma u ogromnim količinama luči horionske gonadotropine, što dovodi do preterane stimulacije jajnika. Zbog toga su kod ovog malignog oboljenja jajnici vrlo često uvećani, odnosno pretvoreni u luteinske ciste, što se pri pregledu može lako ustanoviti. Horiokarcinom rano daje metastaze, obično hematogene, i to najčešće u pluća, mozak, donju trećinu vagine, a ređe na grlić materice i na stidnicu. Osim širenja krvnim putem, maligni proces kod horiokarcinoma širi se i per continuitatem. On najpre infiltriše mišić materice prelazeći postepeno na serozu i dovodeći do spontanih perforacija materičnog zida, a zatim prelazi na susedne organe, prvenstveno na sigmu i rektum. Širenje na organe male karlice obično ne dostiže značajnije razmere, jer bolesnica pre toga ima mnogobrojne udaljene metastaze, koje izazivaju smrtni ishod.

Prema FIGO klasifikaciji bolest se deli u četri stadijuma zavisno od stepena rasprostranjenosti patoloških promena.
  1. U prvom stadijumu bolest je lokalizovana na sam uterus.
  2. U drugom stadijumu bolesti postoje metastaze na vagini ili u karlici.
  3. U trećem stadijumu prisutne su metastaze u plućima.
  4. U četvrtom stadijumu metastaze postoje i u drugim organima, izvan karlice.

Dijagnoza
Kada se posumnja na horiokarcinom, dijagnozu treba potvrditi histološkim pregledom materijala dobijenog eksplorativnom kiretažom materice. Kriterijum za postavljanje dijagnoze horiokarcinoma je potpuni nestanak vilozne strukture i stome, kao i krvnih sudova u njima. Znači tkivo je potpuno razoreno. Ne treba izgubiti iz vida da i histološki pregled endometrijuma ne mora uvek da bude pouzdan. Zbog toga u sumnjivim slučajevima treba uvek potražiti i eventualne metastaze kako na vulvi, vagini, i grliću materice, tako i na plućima i mozgu. U tom cilju treba obavezno izvršiti rendgenografiju pluća. Osim toga, u dijagnostičke svrhe koriste se imunološke reakcije trudnoće - nivo beta HCG-a u krvi. Kod horiokarcinoma vrednosti beta humanog horionskog gonadotropina (HCG-a) u krvi dostižu nivo i do 500 000 IJ/L. Kao i normalni trofoblasni sloj placente, ćelije horiokarcinoma izlučuju humani horionski gonadotropin čije su vrednosti veće od 200 000 IJ/L . U normalnoj trudnoći takođe je povišen nivo HCG-a pa njegov povišen nivo nije isključivo znak trofoblastne bolesti. Međutim, u normalnoj trudnoći najviša vrednost HCG-a gotovo nikad ne prelazi 200 000 IJ/L.

Od ostalih laboratorijskih analiza primećuje se povišenje nivoa progesterona i androgena koje luče luteinske ciste. Metastaze u vagini se vide pod spekulumom pri ginekološkom pregledu. To su trošne, tamnoljubičaste, neoplazmatične tvorevine, oblika i veličine šljive požegače, čije tkivo po izgledu veoma mnogo podseća na posteljično. Kako je njihovo tkivo trošno i vulnerabilno, bolesnica može, iz vaginalnih metastaza da veoma obilno krvari i da dospe u stanje krajnje iskrvavljenosti.

Prognoza
Kao što je već rečeno, horiokarcinom spada u najmalignije tumore kod čoveka. Zbog nekarakterističnih simptoma koji ga prate na početku razvoja bolesti, zbog metastatskog širenja i najčešće kasno postavljene dijagnoze, prognoza horiokarcinoma do pre nekoliko decenija, zapravo, do uvođenja citostatika bila je izuzetno loša. Sa operativnim lečenjem, koje se u to vreme jedino primenjivalo, preživljavalo je pet godina operacije jedva 30% bolesnica. Poslednjih godina, međutim, sa uvođenjem hemioterapijskih sredstava u lečenju bolesnica koje boluju od ove bolesti, situacija se bitno poboljšala, jer se ovom terapijom postižu veoma povoljni rezultati.

Pri ranom otkrivanju i dobro sprovedenoj terapiji izlečenje je moguće u gotovo 100% slučajeva. Ako postoje metastaze procenat izlečenja iznosi 70-85%, a kod metastaza na mozgu i jetri procenat preživljavanja je svega 25%.

Terapija
Donedavno terapija horiokarcinoma u početnom stadijumu bolesti bila je isključivo operativna. Obično se radila totalna histerektomija sa obostranom adneksektomijom. Ipak, mora se podvući da su operativni rezultati u lečenju horiokarcinoma bili loši. Bilo je autora koji su operaciju preporučivali čak i u slučaju početnih metastaza sa nadom da će po odstranjenju osnovnog ognjišta iščeznuti i metastaze.

Poslednjih godina došlo je do bitnih promena u lečenju ove bolesti. Danas način lečenja zavisi od stadijuma u kojem se bolest nalazi. U svim slučajevima horiokarcinoma bez obzira na stadijum bolesti, osnovna terapija zasniva se na primeni citostatika. U početnim stadijumima obično se primenjuje samo Metotreksat, a u odmaklim stadijumima daje se kombinacija više citostatika (MAC). Terapiju određuje konzilijum, koristeći postojeće međunarodne protokole lečenja. Pored toga konzilijum odlučuje o upotrebi operativne i zračne terapije.

Lečenje nemetastatskih trofoblastnih tumora
Histerektomija se može savetovati kao inicijalni tretman ukoliko nije potrebno sačuvati fertilitet. Histerektomija je radi lečenja neophodna u manje od 5% slučajeva, što rezultuje očuvanjem reproduktivne funkcije u oko 95% bolesnica.

Singl-agens hemioterapija je tretman izbora za bolesnice koje žele da očuvaju reproduktivnu sposobnost. Koristi se nekoliko hemioterapijskih protokola i svima se postižu odlične i komparabilne stope remisije. Uporedo sa uništavanjem malignog posteljičnog tkiva citostatskim lečenjem nestaju i posteljični gonadotropini, te imunološke reakcije postaju negativne.

Metotreksat 0,4mg/kg (maksimalno 30 mg) i.v. ili i.m. dnevno tokom 5 dana u jednom terapijskom ciklusu predstavlja tretman izbora. Takođe se primenjuje alternativni režim, kojim se daje nešto viša doza metotreksata, 1,0-1,5mg/kg i.m.svakog drugog dana četiri puta, sa folinskom kiselinom 0,1-0,15 mg/kg i.m. datom 24 sata posle svake doze metotreksata. Metotreksat se metaboliše u jetri, pa je stoga njegova primena kod postojećeg oboljenja jetre ili poremećene bubrežne funkcije kontraindikovana. Prilikom primene metotreksata ne dolazi do pojave alopecije, a ulceracije na ustima se javljaju retko i to obično kod bolesnica koje unose manje od 2-3 l tečnosti dnevno. Kod nekih bolesnica se javlja pleuralni bol, vaginalne i retko pleuralne ulceracije. Alergijske manifestacije su veoma retke. Metotreksat izaziva fotosenzitivnost, pa se bolesnicama koje ga primaju savetuje izbegavanje sunčanja.

Aktinomicin-D 10-12 mikog/g i.v. dnevno tokom pet dana u jednom ciklusu svake druge nedelje, alternativno se primenjuje i predstavlja odgovarajući terapijski režim za bolesnice sa bolestima jetre ili bubrega, kod kojih je kontraindikovana primena metotreksata. Takođe, aktinomicin-D može biti dat kao singl doza, čime se postižu zadovoljavajući rezultati. Sistemski nus-efekti su slični onima kod primene metotreksata. Aktinomicin-D treba davati polako, tokom 5-10 minuta kroz dobro prolaznu vensku liniju, jer ekstravazacija dovodi do nekroze i demarkacije tkiva.

Lečenje se nastavlja dok se ne postignu tri uzastopna normalna titra hCG-a, a još dva ciklusa se daju posle postizanja prvog normalnog nivoa hCG-a. Bilo koji lek da se primenjuje, sledeći terapijski ciklus treba primeniti u zavisnosti od laboratorijskih analiza koje treba vršiti svakih 7-14 dana. Tokom terapije treba određivati nivo hCG-a, krvnu sliku, broj leukocita, broj trombocita i SGOT. Novi ciklus hemioterapije ne treba započinjati ukoliko je broj leukocita manji od 3000/ml, broj granulocita manji od 1500/ml, broj trombocita ispod 1 000 000/ml ili su vrednosti SGOT veće od 50 jedinica.

Promena hemioterapeutika se vrši ukoliko se nivo hCG-a održava ili toksičnost ne dopušta adekvatne doze leka. Ako postoji znatno povećanje nivoa hCG-a ili se pojave metastaze, obično se prelazi na kombinovanu (multiagensnu) terapiju.

Lečenje metastatskih trofoblastnih tumora niskog rizika
Terapija jednim agensom (singl-agens terapija) sa metotreksatom ili aktinomicinom-D sprovodi se na isti način kao što je navedeno za nemetastatsku bolest. Prednosti terapijije jednim agensom su njena manja toksičnost i smanjena mogućnost nastanka ireverzibilnih posledica, u odnosu na terapiju sa više agenasa. Histerektomija može biti neophodna da bi se eradicirala perzistentna, na hemioterapiju rezistentna bolest uterusa, ili se može uraditi kao adjuvantni tretman istovremeno sa uvođenjem hemioterapije, kako bi se smanjilo trajanje lečenja. Primećeno je da je bolesnicama sa metastatskom bolešću i dobrom prognozom, kojima je urađena histerektomija, uz kombinovani tretman hemioterapijom, bilo potrebno kraće vreme i manje ciklusa hemioterapije da dođu u stanje remisije, u odnosu na bolesnice lečene hemioterapijom uz dodatnu sekundarnu hemioterapiju ili one lečene samo hemioterapijom.

Ukoliko je primenjen pravilan tretman, stopa izlečenja u ovoj grupi bolesnica treba da dostigne 100%. Kod 40-50% ovih bolesnica javlja se rezistencija na prvi hemioterapijski agens i tada je potreban alternativni tretman. Zbog toga je važno pažljivo pratiti bolesnice koje su pod hemioterapijom, da bi se uočila rezistentnost na lek. Oko 10-20% bolesnica lečenih zbog metastatske bolesti niskog rizika sekvencijalnom singl-agens hemioterapijom, da bi se postigla remisija, zahteva kombinovanu hemioterapiju, sa ili bez operativnog zahvata.

Lečenje metastatskih trofoblastnih tumora visokog rizika
Lečenje metastatskih gestacijskih trofoblastnih tumora visokog rizika sprovodi se multiagensnom terapijom. Postoji više protokola za njenu primenu:
  • 1. MAC. Multiagensni režim koji je sastavljen od 15mg metotreksata i.v. ili i.m., 0,5mg aktinomicina–D i ciklofosfamida 3mg/kg i.v. ili hlorambucila 10mg (MAC). Uz metotreksat se uvodi zaštitni faktor-folinska kiselina. Interval između ciklusa je 9-14 dana. Korišćenjem inicijalnog MAC protokola za lečenje visoko rizičnih bolesnica, zabeležene su stope izlečenja od 63-80%.
  • 2. CHAMOCA. Sredinom sedamdesetih godina, Bagshawe je za lečenje tumora visokog rizika uveo protokol koji se sastoji od sedam lekova: hidroksiuree, aktinomicina- D, metotreksata sa folinskom kiselinom, ciklofosfamida, vinkristina (onkovina), i doksorubicina (adriamicina) (CHAMOCA). Korišćenjem ovog protokola, neki autori su postigli stopu izlečenja od 82% kod bolesnica primarno lečenih zbog bolesti visokog rizika. Kliničkom poređenjem MAC i CHAMOCA protokola pokazano je da je stopa izlečenja veća kod bolesnica koje su inicijalno lečene MAC (95%) u odnosu na bolesnice lečene CHAMOCA (70%) protokolom, kao i da je toksičnost mnogo manja prilikom primene MAC protokola.
  • 3. EMA-CO. Posle otkrića da je etopozid (VP 16-213) veoma efikasan način za lečenje gestacijskih trofoblastnih bolesti, Bagshawe je formulisao EMA-CO protokol, koji je sastavljen od: etopozida, infuzije visokih doza metotreksata sa folinskom kiselinom, aktinomicina- D, ciklofosfamida i vinkristina. Kada se utvrdi postojanje metastaza na mozgu, doza metotreksata u ovom režimu se povećava na 1 g/m² zajedno sa folinskom kiselinom (30 mg) svakih 12 sati, tokom tri dana od početka infuzije metotreksatom. Ovaj protokol se pokazao izuzetno efikasnim i relativno netoksičnim. Njegovom primenom se postiže preživljavanje visoko rizičnih bolesnica primarno lečenih ovom kombinacijom u 83% slučajeva. Danas je EMACO protokol tretman izbora za bolesnice visokog rizika. Hemioterapija se nastavlja sve dok se ne postignu tri uzastopna normalna titra hCG-a i obično se daje posle prvog normalnog titra u još najmanje dva do tri ciklusa.
    Toksičnost je prilikom kombinovane hemioterapije značajno veća u odnosu na singl-agens hemioterapiju. Leukopenija i trombocitopenija su nekada veoma izražene. Vinkristin ima neurotoksično delovanje, takođe, može dovesti i do nastanka oštećenja tkiva ukoliko dođe do ekstravaskularne aplikacije ovog leka. Mogu se javiti nauzeja i povraćanje umerene težine.
  • 4. ICE. Novi hemioterapijski protokoli koji sadrže etopozid, karboplatinum i ifosfamid uz resekcije žarišta rezistentnih na hemioterapiju u najvećem broju slučajeva dovode do izlečenja.
Nove tehnologije, kao što je primena faktora koji stimuliše rast kolonija, skraćuje odlaganje hemioterapijskog tretmana i redukciju doze lekova i uz autologu transplantaciju koštane srži, imaju važnu ulogu u budućem lečenju bolesnica kod kojih se ispoljava rezistencija na lekove. Pronalaženje novih hemioterapijskih protokola cilj je kome se danas teži u lečenju trofoblastnih bolesti refraktarnih na konvencionalnu hemioterapiju.

Radijaciona terapija
Kod bolesnica sa metastatskom bolešću loše prognoze, u toku 10-14 dana, uz hemioterapiju treba sprovesti i radijacionu terapiju celog mozga, do ukupne doze od 3 000 rad-a i/ili radijaciju cele jetre do ukupne doze od 2 000 rad-a.

Praćenje
Zbog potencijalne opasnosti od pojave recidiva horiokarcinoma posle nekoliko godina, neophodno je nastaviti kontinuirano praćenje bolesnica lečenih zbog gestacijskih trofoblastnih tumora do kraja života, s tim što se frekvencija praćenja postepeno smanjuje. 
Kvantitativno određivanje nivoa hCG-a u serumu treba raditi mesečno tokom prvih šest meseci, zatim svakog drugog meseca do isteka prve godine, svaka tri meseca tokom druge dve godine i na šest meseci od isteka druge godine posle tretmana.

Recidiv bolesti u toku prva tri meseca je obično pre posledica perzistencije bolesti nego recidiva, dok se pravi recidiv javlja tokom prve godine od tretmana. Izlečenje se smatra potpunim ukoliko se bolest ne pojavi ponovo u periodu od pet godina od tretmana.

Kontracepciju treba održavati tokom jedne godine posle završetka hemioterapije. Barijerni vid kontracepcije i oralni kontraceptivi su prihvatljivi, ali se prednost daje oralnim kontraceptivima jer vrše supresiju pituitarnog luteinizirajućeg hormona koji može interferirati sa preciznim merenjem hCG-a.

Kod kasnijih trudnoća potrebno je ultrazvučnim pregledima tokom prvog trimestra utvrditi razvoj normalne gestacije, jer su ove bolesnice sa povećanim rizikom za pojavu gestacijske trofoblastne bolesti u sledećem graviditetu. Takođe, produkti koncepcije ili placenta iz budućih trudnoća, treba da budu pregledani histološki, a nivo hCG-a praćen šest nedelja i tri meseca posle završetka trudnoće.

Reference:
  • 1. Mladenović D., Mladenović-Bogdanović Z., Mladenović-Mihailović A. Ginekologija i Akušerstvo, 8.izdanje. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva, 2008.
  • 2. Yap KL, Hafez MJ, Mao TL, Kurman RJ, Murphy KM, Shih Ie M. Lack of a y-chromosomal complement in the majority of gestational trophoblastic neoplasms. J Oncol. 2010; 364:508.
  • 3. Wake N, Tanaka K, Chapman V, Matsui S, Sandberg AA. Chromosome and cellular origin of choriocarcinoma. Cancer Res. 1981; 41(8): 3137-43.
  • 4. Rodriguez E, Melamed J, Reuter V, Chaganti RS. Chromosomal abnormalities in choriocarcinomas of the female. Cancer Genet Cytogenet. 1995; 80(1):9-12
  • 5. Ahmed MN, Kim K, Haddad B, Berchuck A, Qumsiyeh MB. Comparative genomic hybridization studies in hydatidiform moles and choriocarcinoma: amplification of 7q21-q31 and loss of 8p12-p21 in choriocarcinoma. Cancer Genet Cytogenet. 2000; 116(1).10-5.
  • 6. Brewer JI, Mazur MT. Gestational choriocarcinoma. Its origin in the placenta during seemingly normal pregnancy. Am J Surg Pathol.1981;5(3):267-77.
  • 7. Chung C, Kao MS, Gersell D. Incidental placental choriocarcinoma in a term pregnancy: a case report. J Med Case Reports. 2008;2:330.
  • 8. Bentley RC. Pathology of gestational trophoblastic disease. Clin Obstet Gynecol. 2003;46(3).513-22.
  • 9. Kairi-Vassilatou E, Papakonstantinou K, Grapsa D, Kondi-Paphiti A, Hasiakos D. Primary gestational choriocarcinoma of the uterine cervix. Report of a case and review of the literature. Int J Gynecol Cancer.2007; 17(4):921-5.
  • 10. Butler R, Chadha Y, Davies J, Singh M. A case of primary tubal gestational choriocarcinoma. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2010;50(2):200-1.
  • 11. Ober WB, Maier RC. Gestational choriocarcinoma of the fallopian tube. Diagn Gynecol Obstet. 1981;3(3).213-31.
  • 12. Verdiano NP, Gal D, Delke I, Rosen Y, Tancer ML. Gestational choriocarcinoma of the ovary. Gynecol Oncol. 1980;10(2).235-40.
  • 13. Mao TL, Kurman RJ, Huang CC, Lin MC, Shih Ie M. Immunohistochemistry of choriocarcinoma: an aid in differential diagnosis and in elucidating pathogenesis. Am J Surg Pathol. 2007;31(11):1726-32.
  • 14. Marcu M, Chefani A, Sajin M. Postmenopausal choriocarcinoma: a case report. Rom J Morphol Embryol.2005;46(2):145-8.
  • 15. Desai NR, Gupta S, Said R, Desai P, Dai Q. Choriocarcinoma in a 73-year-old woman: a case report and review of the literature. J Med Case Reports. 2010;4(1):379.
  • 16. Mitsui H, Iizuka Y, Sekiya S. Incidence of invasive mole and choriocarcinoma following partial hydatidiform mole. Int J Gynaecol Obstet. 1996;53(1).63-4.
  • 17. Lurain JR, Nejad B. Secondary chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2005; 97(2): 618-23.
  • 18. Hossain N, Muzzafar N, Soomro N. Partial hydatidiform mole. J Coll Physicians Surg Pak 2005; 15(1):50-1. 
  • 19. El-Helw LM, Hancock BW. Treatment of metastatic gestational trophoblastic neoplasia. Lancet Oncol 2007; 8(8): 715-24. 
  • 20. Jeremić K, Gojnic M, Bosković V, Argirović R, Milenković V, Jeremić J. Treatment of choriocarcinoma metastases by surgery and polychemotherapy - case report. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27(2): 162-4.
  • 21. McNeish IA, Strickland S, Holden L, Rustin GJ, Foskett M, Seckl MJ, et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid from 1992 to 2000. J Clin Oncol 2002; 20(7): 1838-44. 
  • 22. Lu WG, Ye F, Shen YM, Fu YF, Chen HZ, Wan XY, et al. EMA-CO chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia: a clinical analysis of 54 patients. Int J Gynecol Cancer 2008; 18(2): 357-62.
  • 23. Kendall A, Gillmore R, Newlands E. Chemotherapy for trophoblastic disease: current standards. Expert Rev Anticancer Ther 2003; 3(1):48-54. 
  • 24. Jeremic K, Gojnic M, Milenkovic V, Boskovic V, Berisavac M, Zecević N. Placental site trophoblastic tumor: a case report. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27(1): 98-100.




                                  
                  


Kampanja protiv pušenja u Britaniji

U Britaniji je ovih dana pušten novi spot kao podrška u kampanji ''Borba protiv pušenja'', i koji je za vrlo kratko vreme, od medija, proglašen šokantnim, jer prikazuje rastući tumor prilikom svakog uvlačenja dima iz cigarete.
Prema podacima Ministarstva zdravlja V.Britanije, pušenje svega petnaestak (15) cigareta može da uzrokuje mutacije koje dalje sledstveno dovode do nastanka kancerogenih tumora. Profesorka Dame Sally Davies izjavila je da pušači igraju tipičan Ruski rulet sa svakom pojedinačnom cigaretom i pojašnjava da zapravo ono što se vidi u ovom spotu tj. što raste prilikom svakog udaha dima na cigareti zapravo predstavlja ono što se dešava u ljudskom organizmu.

                             
                                  
''Svaki drugi pušač umire od posledica pušenja, uglavnom od karcinoma (raka). Mi smo svesni da prosečan pušač zapravo i ne razume, niti zna, šta se događa u njegovom telu. Ovaj spot će im to pokazati i pojasniti!'' - navodi profesorka.
Ova kampanja u Britaniji je pokrenuta nakon što je statistika pokazala da više od trećine pušača u toj zemlji misli da doktori i medicinsko osoblje preuveličavaju rizike koje izaziva pušenje cigareta.
Možda se jednog dana stanje poboljša i u ovoj našoj zemlji Srbiji na brdovitom Balkanu. Ko zna!

Karcinom bronha


Karcinom bronha (rak bronha, rak pluća, karcinom pluća, carcinoma bronchogenesnajčešće se javlja kod muškaraca- pušača u 6. i 7. deceniji života.

ETIOLOGIJA:
  • pušenje, industrijski kancerogeni (azbest, arsen, nikl…)
  • virusi, ožiljci od tuberkuloze (TBC) i druge bolesti
  • hronični bronhitis
  • genetski faktori


KLASIFIKACIJA:
  1. planocelularni karcinom bronha
  2. mikrocelularni karcinom bronha
  3. adenokarcinom bronha
  4. gigantocelularni karcinom bronha
  5. bronhoalveolarni karcinom bronha 

SIMPTOMI se mogu podeliti u 5 grupa:

  1. BRONHOPULMONALNI SIMPTOMI:
    - torakalni bol, kašalj, hemoptizije, ponavljane infekcije pluća
  2. EXTRAPULMONALNI INTRATORAKALNI SIMPTOMI:
    - promuklost, kompresija vene cave superior,
    Hornerov sindrom (ptoza, mioza, enoftalmus i anhidroza lica),
    - disfagija, pleuralni izliv, paraliza n.phrenicus,
    Pancoast-Tobias sindrom (tumor je lokalizovan u vrhu pluća, pozadi; brzo infiltruje neurovaskularne strukture ramena, što dovodi do intenzivnog bola u ruci i ramenu, pritisak na plexus brachialis; dovodi do osteolize zadnjih okrajaka prva 3 rebra što se vidi kroz senku tumora)!!!
  3. EXTRATORAKALNE HEMATOGENE METASTAZE:
    U mozgu, plućima, jetri, skeletu, nadbubregu, bubregu, pankreasu
  4. PARANEOPLASTIČNI SINDROM:
    - Tumor lučI hormone, fermente i druge supsance koje izazivaju odgovarajuće promene: ACTH (Kušingov sindrom), PTH (hiperkalciemija), polni hormoni (ginekomastija, atrofija testisa),
    - Karcinoidni sindrom (ACTH, prostaglandini, bradikinin) se manifestuje: mučninom, crvenilom i edemom lica, drhtanjem, suzenjem, dispneom, povraćanjem, hipertenzijom, oligurijom
    - miopatija, neuropatija, encefalopatija
    - Acantosis nigricans, sklerodermija
    - migrirajućI tromboflebitis, tromboze, DIK
    - anemija, leukocitoze, bubrežne promene
  5. NESPECIFIČNI SIMPTOMI:
    - kaheksija

DIJAGNOZA:
  • Radiografski, CT, NMR, ultrazvuk, tumorski markeri
  • bronhoskopija i grafija, snimci abdomena, kostiju, lobanje
  • Traže se primarni tumori i mestastaze

RADIOLOŠKI SE DELI NA:
  1. CENTRALNI TIP :
    75% sa lokalizacijom u glavnim, lobarnim ili segmentnim bronhijama

    Na standardnim snimcima pluća ne prikazuje se direktno, već sa znacima:
    * nepotpune opstrukcije bronha-emfizem ili pneumonitis
    * potpune opstrukcije bronha-atelektaza
  2. PERIFERNI TIP:
    25% sa lokalizacijom u perifernim bronhijalnim granama
    - Vidi se kao:
    *solitarna kružna senka ne periferiji ili
    *u projekciji hilusa (periferni tip karcinoma sa centralnom lokalizacijom)
    - Senka je nehomogena, sa mogućim kalcifikacijama
    - Tumor može da se širi:
    * zrakasto = CORONA RADIATA ili kao
    * trakast izdanak = “MIŠIJI REP


MOGUĆE EVOLUCIJE karcinoma bronha:
  1. KANCERSKI APSCES:
    razvija se u atelektaznom području, distalno od tumora 
  2. MALIGNA KAVERNA:
    nastaje raspadom tumorskog tkiva usled nekroze

TNM KLASIFIKACIJA:

T0 = nema tumora
T1 = lokalizovan i mali tumor (do 2cm)
T2 = lokalizovan i većI tumor (preko 2cm)
T3 = tumor infiltruje okolinu
T4 = tumor se širi
N0 = reg.limfne žlezde se ne palpiraju (ili nisu uvećane) 
N1N2 = uvećane i pokterne regionalne limfne žlezde
N3 = fiksirane reg.limfne žlezde
M0 = nema udaljenih metastaza
M1 = ima udaljenih metastaza

TERAPIJA:
  • hiruško lečenje
  • zračenje
  • hemoterapija
  • imunoterapija
  • simptomatska terapija