понедељак, 31. март 2014.

Resorpcija lekova, putevi resorpcije, distribucija

-Lek u organizam dolazi putem: kože, GIT-a, pluća, i.m., i.v., s.c., intreperitonealno
Organizam utiče na lek, menjajući njegovu strukturu i tako menja njegov terapijski efekat ili toksičnost.

RESORPCIJA PREKO KOŽE
-Apsorpcija zavisi od anatomije i fizioloških osobina kože, kao i od fizičko-hemijskih supstanci koje se resorbuju.
-Kod odraslih površina kože je 17m2 tj. 18% telesne težine. Debljina sloja od 0,5 do 4mm. Ima sekretornu i ekskretornu ulogu.
-Sastoji se iz 3 dela: 1.Površinski sloj – epidermis
                                  2.Dermis – Corium dermis
                                  3.Potkožno tkivo – Hipodermis, subcutis

-Površinski sloj se sastoji od više slojeva mrtvih, keratizovanih ćelija.
-Permeabilnost kože je pasivnog karaktera pa se ponaša po Fukovom zakonu difuzije – prodiranje proporcionalno koncentraciji supstance na koži.
-Mehaničke mere (masaža, utrljavnaje masti) pojačavaju lokalni krvotok i olakšavaju resorpciju leka.

-Prodiranje leka zavisi od osobina supstance. Ako se primeni u obliku masti sa lipofilnom podlogom, lakše se resorbuje.
-Prodiranje u krvotok se vrši na dva načina: 1.Transepidermalno, kroz sve delove epidermisa i dermisa.
                                                                       2.Transfolikularno, oko korena dlake, kroz membranu folikula, a zatim preko lojnih žlezda.

-Transfolikularni put ulaza je opasniji jer zaobilazi barijeru epiderma.
-Elektroliti i neki teški metali (živa), uglavnom prelaze transfolikularno.
-Neki metali (živa2 + hrom3+) se vezuju za proteine i ostaju u epidermu.
-Vlažnost kože sa višom temperaturom potpomaže transfolikularnoj penetraciji.
-Oštećenje epiderma povećava apsorpciju i toksične supstance lako prolaze.

RESORPCIJA PREKO PLUĆA
-Važan put za toksične gasove, arosole i neke čestice mikroorganizma.
-Površina pluća 70m2 je visoko permeabilna za liposolubilne i neke nerastvorne komponente.
-Čestice mikroorganizama ili metala (uran, azbest) se apsorbuju i pinocitozom.

-Apsorpcija gasova kroz pluća uslovljena je spoljnim parcijalnim pritiskom.
-Smeša gasova se ponaša prema Daltonovom zakonu o parcijalnim pritiscima. Pritisak smeše gasova jednak je zbiru parcijalnih pritisaka i konstantan je
-Gas prodire u pravcu sniženog pritiska tj. iz alveola u krv.

-Membrana aleveola sa fizičko-hemijskog stanovišta: Gas ili para pre prolaska kroz membranu rastvaraju se u tečnoj fazi. Gas u kontaktu sa tečnošću se rastvara dok parcijalni pritisak pare iznad tečnosti ne bude u ravnoteži sa gasom rastvorenim u tečnosti.
-Brzina zavisi od debljine i površine membrane, koeficijenta difuzije i gradijenta pritiska sa obe strane memb.
-Vreme postizanja ravnoteže zavisi od rastvorljivsti i veličine kontaktne površine.
-Henrijev zakon –Količina gasa koja se rastvara u tečnosti direktno je proporcionalna parcijalnom pritisku gasa.

RESORPCIJA PREKO DIGESTIVNOG TRAKTA
-Glavni put unosa mnogih lekova i odvija se celom dužinom, predstavlja kontinuirano lipoidnu barijeru.
-Početak apsorpcje je preko sluzokože usta, zatim sluznice želuca, pa sluzokože tankog creva i debelog creva.
-Načini apsorpcije: 1.Pasivnom difuzijom gasovi i voda
                                 2.Aktivnim transportom – metali natrijum, litijum i jod
                                 3.Pinocitozom ili celularnom ingestijom – velike čestice i koloidni rastvori.

-Površina mukoze trakta je nepermeabilna za jonizovane, a permeabilna za nejonizovane oblike rastvorenih u lipidima.
-Promene pH sredine ne menjaju njenu permeabilnost.
-Faktori koji utiču na apsorpciju u GIT-u su: crevni pokreti, pH sredine, lokalni protok krvi, prisustvo drugih supstanci u unutrašnjosti creva i stanje organizma.

-Sluzokoža u ustima i želucu ima malu površinu, dok je sluzokoža tankog creva jako naborana i savijena pa je površina veća. Tu je apsorpcija najveća.
-Brzinu pražnjenja creva smanjuju: Patološka stanja, antiholinergični lekovi, opijati.
-Drugi lekovi, npr. metoklopramid ubrzava pražnjenje pa i apsorpciju lekova.
-Motilitet creva utiče na brzinu rastvaranja tableta i brzinu kojom lek odlazi u rastvor i kretanje leka na mesto apsorpcije.

-Brzina apsorpcije može biti redukovana hipomotilitetom, može biti povećana ako je lek duže u kontaktu sa mukoznom površinom.
-Slabe kiseline se najlakše apsorbuju u želucu, a baze u tankom crevu. pH crevnog sadržaja utiče na solubilnost leka, brzinu rastvaranja tableta ili stabilnost leka.

-Sadržaj tankog creva (npr. hrana), vezuju i razblažuju unete lekove i odlažu apsorpciju.
-Tetraciklini se jedva apsorbuju pa se uzimaju sa hranom ili se kombinuju sa antacidnim sredstvima ili sa solima kalcijuma ili trovalentnog gvožđa.
-Griseofulvin, rastvorljiv u mastima, brzo i lako se apsorbuje.
-Kod stanja infarkta usled otoka creva i pri stenozi pilorusa, apsorpcija je odložena kao i pražnjenje creva. Dok Trimetropin i Propranolol bolje resorbuju pri otežanim uslovima.

RESORPCIJA SA DRUGIH MESTA
-Intravenskom injekcijom lek ide do tkiva brzinom koja zavisi od lokalnog protoka krvi i mogućnosti leka da prođe kroz membranu.
-Faktori koji utiču na brzinu resorpcije i.m., intradermalne, i s.c. injekcije su: koncentracija leka, solubilnost i lokalni protok krvi.

-Primenom veće koncentracije leka nastaje veći stepen konc. između mesta primene i lokalnih krvnih sudova, pa je i resorpcija brža
-Rastvorljivost leka  je bitan faktor za njegovu apsorpciju.  Vodeni rastvori se brže, dok se lekovi u suspenzijama, uljanim rastvorima, „depo“ oblici vezani za proteine, slabo i lagano apsorbuju.

-Lokalni protok krvi određuje brzinu pri kojoj lek dospeva u cirkulaciju. Protok krvi je veliki u mišićima  i povećava se pri zagrevanju i masiranjem mesta aplikacije. A usporen je pri hlađenju ili ako se istovremeno aplikuju vazokonstriktori npr. Adrenalin, ili ako je organizam u stanju šoka.
-Stanja „over doza“ od i.m. aplikacija, događaju se poboljšanja kada se popravi cirkulacija (predoziranje morfinom)

LOKALNA PRIMENA
-Lekovi se daju direktno pod kožu ili druge mukozne membrane. Brzina apsorpcije je direktno proporcionalna primenjenoj koncentraciji, lipidnoj rastvorljivosti leka i lokalnom protoku krvi, a obrnuto proporcionalna stepenu keratizacije kože.

DISTRIBUCIJA LEKOVA
-Posle resorpcije ili i.v. primene, lekovi se raspodeljuju u krvi. Raznose se po celom organizmu i idu do tkiva i organa na koje deluju.
-Unet lek već posle minute se razblaži, jer srce odraslog čoveka prilikom svake sistole u krvotok ubaci oko 70ml krvi, tj.5litara u min.
-Lekovi u krvnoj plazmi su delom slobodni, a delom vezani za proteine plazme, obično albumine. Samo nevezana forma leka ima farmakološki efekat.

-Prolazak leka kroz membranu ćelije tkiva smanjuje koncentraciju u plazmi pa se vezana frakcija pomera ka stvaranju slobodne forme i tako se ukupna količina leka prenosi u tkiva.
-Efikasnije je dejstvo leka koji je manje vezan za proteine.
-Kompleks – lek sa albuminom je neka vrsta „depoa“ iz kog se lek oslobađa.
-Smanjena koncentracija slobodnih molekula u plazmi je zbog izlučivanja ili razgradnje  iz kompleksa albumin-lek, oslobađaju se nove količine slobodnog leka, što održava dinamičku ravnotežu između slobodne i vezane frakcije leka.
-Lekovi vezani za proteine:Dikumarol 98%, Hlorpromazin 95-98%, Diazepam 98-99%, Desipramin 70-90%, salicilati 64%, Heroin 20-36%, Fenobariton 1%.

-Lekovi mogu potisnuti endogene supstance vezane za albumine. Primer: Sulfonamidi potiskuju bilirubin sa mesta vezivanja za albumine i dovode do njegovog nagomilavanja.
-Antireumatski lekovi istiskuju endogeni kortizol sa albumina transkortina.
-Slobodni molekuli leka difunduju iz plazme u tkivnu tečnost dok se ne izjednače koncentracije leka sa obe strane kapilarnog zida.

-Nivo leka u plazmi određen je sa 3 faktora:  Brzinom apsorpcije
                                                                             Brzinom distribucije u tkivima i
                                                                             Brzinom uklanjanja iz tkiva i plazme metabolizmom i izlučivanjem.

-Raspodela leka u tkivima zavisi od prokrvljenosti samog tkiva. Visoko vaskularizovana (mozak) tkiva primaju veću količinu krvi i bolje su snabdeveni lekom nego manje vaskularizovana (mišići, koža, masno tkivo)
-Protok krvi među tkivima određen je samim lekom. Primer: 5-hidroksitriptamin je vazokonstriktoran u svim tkivima sem u skeletnoj muskulaturi, dok Adrenalin izativa vazokonstrikciju u crevima i bubrezima, a vazodilatator u mišićima.

-Tkiva u kojima se nagomilava veća količina leka su depo leka koji je u ravnoteži sa koncentracijom leka u krvi.
-Zadržavanje leka u depoima zavisi od afiniteta leka i brzine kojom se nedeponovani lek izlučuje iz organizma. Lekovi koji se čvrsto vezuju i sporo eliminišu dugo se zadržavaju u organizmu.

-Brzina ulaska leka u CNS određena je prolaskom kroz krvno moždanu barijeru koja sprečava ulazak jonizovanih jedinjenja.
-Ceo sistem raspodele leka je u ravnoteži sa molekulima leka koji prolaze između plazme i tkiva pri brzini koja je određena vasularizacijom i liposolubilnošću.

ELIMINACIJA LEKA
-Odvija se preko: -Metabolizma preko jetre i bubrega i
                              -Ekskrecijom  nepromenjenog leka ili metabolita preko ekskretornih organa ili sistema: bubrega, creva, žlezda, pluća, znojnih i pljuvačnih žlezda.

-Lek se iz plazme odstranjuje tako što ga tkivo preuzima (npr. masno tkivo, jetra, bubrezi) brzinom koja je određena stepenom vezivanja za plazmu kao i stepenom preuzimanja.
-Brzina je određena poluživotom leka kada su apsorpcija i distribucija kompletne. Poluživot je vreme za koje se uneta količina leka u nekoj telesnoj tečnosti (plazma, serum) smanji za polovinu.
-Poluvreme eliminacije  je važan parametar za procenu dužine delovanja lekova. Lekovi sa dugim poluvremenom se dugo zadržavaju u organizmu zbog deponovanja i vezivanja u tkivima. Na osnovu ovog parametra dobija se podatak o ravnoteži između unete i izlučene količine leka čime se postiže utvrđivanje intervala doziranja, što je važno za postizanje najboljih terapijskih efekata.

VOLUMEN DISTRIBUCIJE
-Koncentracije lekau jetri, bubrezima, mozgu, plazmi se razlikuju.
-Kada se postigne ravnoteža između plazme i tkiva, stepen distribucije leka kroz čitav organizam izražava se konstantom i naziva se prividni ili fiktivni volumen distribucije. Vd On je prividan jer označava zapreminu tečnosti u kojoj bi se lek distribuirao da bi postigao koncentraciju kao u plazmi.
- Vd= konc leka u org (L) / konc leka u plazmi (C)              L=Vd * C

-Kiseli lekovi – salicilati, sulfonamidi, penicilin, antikoagulansi su mnogo vezani za proteine plazme ili su suviše hidrosolubilni da bi prodrli u tkiva, pa su im koncentracije u plazmi visoke.
-Alkalni lekovi prodiru lako u tkiva, pa su koncentracije u plazmi male, a volumen distribucije veliki i premašuju ukupnu zapreminu telesnih tečnosti.
-Što su vrednosti za Vd veće, lek je više koncentrisan u tkivima.

BIOLOŠKA ISKORISTLJIVOST – BIOEKVIVALENTNOST
-Označava u procentima deo od unete doze leka koji je dospeo u cirkulaciju tj. koji ispoljava neki biološki efekat.
- Bi% = konc leka u plazmi / Ukupna doza unetog leka * 100
-Faktori koji utiču na bioekvivalentnost su: Farmaceutsko oblikovanje
                                                                           Osobine bolesnika(stanje), motilitet želuca i creva

                                                                           Interakcije sa hranom

Нема коментара:

Постави коментар