5.Lekovi koji deluju na CNS

-Mentalna oboljenja se javljaju kao posledica poremećaja u biosintezi, deponovanju, oslobađanju i inaktivaciji neurohumoralnih transmitera (neurotransmitera u CNS). Veliki broj lekova ima dejstvo na neurotransmitere.

PSIHOFARMACI

-Psihotropni lekovi su supstance koje utiču na ponašanje čoveka.

-Psihofarmaci su lekovi se koriste u terapiji psihotičnih i neurotičnih poremećaja.

 Dele na: Neuroleptike ( fenotiazini, butirofenoni, tioksaneni, reserpin )

               Anksolitici  ( benzodiazepini, meprobamat )

               Antidepresivi  ( triciklični antidepresivi, inhibitori monoamino oksidaza, MAO ) 

               Psihostimulansi  ( amfetamin i njegovi derivati, kofein )

               Halucinogeni  ( LSD, hašiš, meskalin )

-Neurotransmiter je svaka supstanca koja prenosi nadražaj kroz sinapsu (acetilholin, noradrenalin ).

-Neurohormon je svaka supstanca koja se sintetiše u mozgu, ali deluje na udaljenom organu (svi hormoni ).

-Neuromodulatori su supstance koje modifikuju delovanje neurotransmitera(adenozinprostaglandin, endorfin ).

-Neuromedijatori su supstance koje pomažu realizaciju efekata neurotransmitera u postsinaptičkoj ćeliji

-Lekovi koji menjaju bilo koji transmiter, dovode do promena u funkcionisanju CNS i promena u ponašanju.

-Neurotransmiter u CNS, mora ispunjavati uslove:

-Da se nalazi u presinaptičkim nervnim vlaknima i da se oslobodi pod dejstvom električne stimulacije.

            -Farmakološki identifikovan - aplikacija na neuron da prouzrokuje iste efekte kao one koji nastaju u toku fiziološkog razdraženja i inhibicije neurona.

      -Dejstvo antagonista (i drugih lekova) u saglasnosti sa aktivnošću neurotransmitera.

-U CNS-u da postoje enzimi koji stimulišu i razgrađuju potencijalni neurotransmiter.

ACETILHOLIN

-Nalazi se u mnogim delovima CNS-a, u kori velikog mozga i u bazalnim ganglijama.

-U mozgu su enzimi koji sintetišu i razgrađuju acetilholin, tj. holin-acetil-transferaza i holinesteraza.

KATEHOLAMINI

-Kateholamini (dopamin, noradrenalin, adrenalin) su neravnomerno raspoređeni u CNS.

-Gusta adrenergična inervacija u Nucleus Tractus Solitarius ima ulogu u centralnoj kontroli art. pritiska.

-U terminalnim nervnim proširenjima kateholamini su deponovani u specifičnim subcelularnim formacijama tzv. granuliranim vezikulima.

-Iz vezikula kateholamini se oslobađaju u toku nervne aktivnosti, i ponovo prelaze procesom aktivnog transporta.

-Sintetišu se u srži nadbubrežne žlezde i adrenergičnim nervnim završecima na periferiji, i u nekim strukturama mozga.

-Sintetisani dopamin se pretvara u noradrenalin pod dejstvom enzima dopamin-beta-hidroksilaze.

-Aktivnost ovog enzima se inhibira disulfiramom

ADRENERGIČNI   RECEPTORI

-Efekti kateholamina se odvijaju preko 2 vrste adrenergičkih receptora:  alfa , beta   i   dopaminergičkih receptora.

-Adrenergični beta receptor je enzim adenilna ciklaza. Pomaže stvaranju cikličnog adenozin-monofosfata (cAMP) u ćeliji (medijator za glikogenolizu i lipolizu) .

-cAMP se razgrađuje pod dejstvom enzima fosfordiesteraze. Inhibitori ovog enzima kofein, aminofilin prouzrokuju nagomilavanje cAMP-a u ćeliji.

-Neuroleptici (antipsihotici) blokiraju dopaminergične i delom noradrenergične receptore u centralnom nervnom sistemu i na taj način bitno utiču na ponašanje.

5-HIDROKSITRIPTAMIN – SEROTONIN

-Nalazi se u talamusu, hipotalamusu i mezencefalonu. Serotoninski sistem ima ulogu u smenjivanju spavanja i budnog stanja. Primenom lekova koji blokiraju sintezu serotonina izaziva nesanicu.

AMINO  KISELINE  KAO  NEUROTRANSMITERI

-Amino kiseline kao neurotransmiteri u CNS-u su:

             gama-amino buterna kiselina (GABA),(inhibitorni)

             glicin, (inhibitorni)

            glutaminska kiselina (ekscitatorni) i 

            asparaginska kiselina (ekscitatorni)

-Ove amino kiseline održavaju brze veza između određenih tačaka u CNS-u.

-GABA brzo inhibiše skoro sve neurone u CNS-u, i povećava permeabilnost neuronske membrane prema jonima hlora (preko receptora GABA1 i GABA2).

-Kofaktor za dekarboksilaciju glutaminske kiseline i sintezu GABA-e je vitamin B6  (piridoksin).

-Glicin se nalazi u kičmenoj moždini i inhibiše većinu neurona i motorne neurone.  Dejstvo glicina se selektivno blokira strihninom

-Glutaminska kiselina i asparaginska kiselina depolarizuju neurone aktiviranjem natrijumovih kanala u ćeliji neurona. Zajedno sa gama-aminobuternom kiselinom ("sistem glutaminska kiselina-GABA"), glutaminska kiselina održava osnovni odnos između depresije i razdraženja!

PEPTIDI    KAO    NEUROTRANSMITERI

-U CNSu je preko 30 peptida za koji vrše ulogu neurotransmitera ili neuromodulatora. Oni su još poznati i kao neuropeptidi ili peptidni hormoni endokrinog i neuroendokrinog sistema.

-Najznačajniji neuropeptidi su:  opioidni peptidi (enkefalin,beta endorfin),

                                                       supstancija P,

                                                       angiotenzin II , vazopresin,

                                                       holecistokain....

-Psihofarmak je supstancija koja:

            -Antagonizuje ili potencira delovanje neurohumoralnih neurotransmitera u CNS.

-Antagonizuje delovanje supstancija koje prouzrokuju poremećaje ponašanja, npr. LSD-a,

-Deluje na moždane strukture koje deluju na ponašanje I

-Modifikuje ponašanje eksperimentalnih životinja u stanjima i uslovima koji su koliko-toliko slični onome što se viđa u humanoj psihopatologiji.

NEUROLEPTICI (ANTIPSIHOTIČNI LEKOVI)

-Delovanje ispoljavaju blokiranjem dopaminskih receptora i poboljšavaju patološke promene u ponašanju 

( šizofrenija ).  

-Hemijski, fenotiazini (hlorpromazin,generički)su heterociklična jedinjenja, čiji se osnovni heterociklus u osnovi i drugih lekova kao što su antihistaminici, antiseptici i dr.

-Razlika između psihofarmaka i antihistaminika je u supstituentu na N atomu - kod psihofarmaka ima niz od tri i više C-atoma, a kod antihistaminika niz od dva C-atoma.

-Psihofarmaci iz reda fenotiazina se dobijaju supstitucijom na N i C-atomu koji se nalazi u položaju 2—

-Supstitucija na N atomu se vrši alifatičnim i heterocikličnim baznim ostacima, dajući veći broj lekova iz ove grupe: Lyiogen, Prazine, Nozinan,

Tioksantini

-Nastaju kada se u fenotiazinskom skeletu N atom zameni C-atomom. Ovom promenom dolazi do slabljenja psihotičkog efekta, a pojačava se antidepresivni efekat. Ako se raskine dvoguba veza, dejstvo se gubi.

Derivati   butirorenona

-Su lekovi sa malom terapijskom širinom. Do njihove strukture se došlo iz petidina (analgetik), s tim što novonastali lekovi nemaju analgetički efekat.

Dejstvo fenotiazina

-Hlorpromazin i drugi fenotiazini snažno potenciraju centralna depresivna dejstva alkohola, analgetika, hipnotika i anestetika.

-Hlorpromazin se dobro resorbuje iz GIT-a i poluvreme zadržavanja u plazmi je 10–20h. Njegovi metaboliti izlučuju se i 2 -6 nedelja posle prestanka uzimanja. Liposolubilan je i lako se resorbuje i prolazi u CNS.

ANKSIOLITICI

-Farmakološko dejstvo ove grupe lekova je umirenje, smanjenje psihičke prenapregnutosti i otklanjanje straha (anksiolitički efekat). Ne deluju antipsihotički.

-Anksioznost je stanje psihičke prenapregnutosti, koja postaje problem onda kada onesposobljava čoveka.

-Cilj primene ove grupe lekova je da otkloni ili snizi stepen napetosti.

-U hemijskom pogledu glavna podela anksiolitika je:  Derivati  benzodiazepina   i    Barbiturati

-Derivati diazepina imaju dva benzolova prstena od kojih jedan sadrži hlor. Diazepinski prsten je bitan za dejstvo. Prvi sintetisani diazepinski derivat je bio hlordiazepoksid-Librium.

-Zamena imino strukture u molekul hlordiazepoksida sa normalnom cikličnom amidskom strukturom dala je lek diazepam (Apurin, Bensedin). Dejstvo isto ali klinički efekat bio više puta pojačan.

-Derivata sa jačim ili slabijim dejstvom i sa efektima kao što je mišićna relaksacija ili antikonvulzivni efekti:

Lorazepam, midazolam, rohipnol

-Trovanja nisu smrtna, sem u kombinaciji sa alkoholom, fenotiazinima, tricikličnim antidepresivima.

Antagonist flumazenil (Anexat) može da smanji ili prekine sedativne, anksiolitičke, anzikonvulzivne i miorelaksantne efekte benzodiazepina. Koristi se u niskim dozama (0,2 - 1,0 mg).

-Svi benzodiazepini prouzrokuju blagu relaksaciju skeletnih mišića, deluju i antikonvulzivno.

-U krvotoku vezani za proteine (oko 80%). Poluvreme eliminacije je 10 časova i duže, što zavisi od hemijske strukture primenjenog diazepama.

-Biotransformacija se odvija u jetri.

-Nastali metaboliti su aktivni kao što je oxazepam, N-desmetildiazepam i izličuju se uglavnom urinom.

-Povećanje tolerancije ne postoji.

-Nitrazepam, bromazepam, flurazepam, flunitrazepam, clobazam, oxazepam, nordazepam

-Dejstvo benzodiazepina povezano je sa funkcijom GABA-e, tj. olakšvaju prenošenje inhibitornih impulsa u CNS-u. Menjaju aktivnost proteina koji i sam deluje na iste receptore na koje i GABA.

Barbiturati

-Pojačavaju funkciju g-aminobuterne kiseline (GABA) u CNSu. U odsustvu GABA i imitiraju njeno dejstvo!

Veliki broj lekova stupa u interakciju sa barbituratima.

-Dovode do : Sedacije, hipnoze, kome i smrti!

                     Suprimiraju respiraciju

                     Indukuju sistem P-450 u jetri

           

-Prema dužini delovanja se dele : Ultrakratko (minuti): tiopenton

                                                         Kratko (sati): pentobarbiton, sekobarbiton

                                                       Dugodelujući (dani): fenobarbiton

-Upotreba: Ultrakratkodelujući: anestezija

                    Kratkodelujući: epilepsija

                    Kod hronične upotrebe razvija se  fizička zavisnost!

                   Apstinencijalni sindrom jako ozbiljan, čak je moguć i kardiovaskularni kolaps!

ANTIEPILEPTICI

-Epilepsija – hronični poremećaj sa rekurentnim epizodama abnormalnog pražnjenja (napada) u grupi neurona u mozgu

-Tip napada i LEK IZBORA:  Generalizovani konvulzivni – VALPROAT, Karbamazepin

                                                    Parcijalni, jednostavni, složeni i sekundarno generalizovani – Karbamazepin, Fenitoin                                       Generalizovani nekonvulzivni – ETOSUKSIMID, Valproat, Klonazepam – ne razvija toleranciju na antiepileptički efekat.

-Karbamazepin dovodi do autoindukcije sopstvenog metabolizma

-Fenitoin ima kinetiku nultog reda (već u terapijskom intervalu)

-Visoke doze izazivaju ataksiju i nistagmus, hirzuitizam, ogrubljivanje crta lica i hiperplazija gingiva

-Etosuksimid izaziva bolove u želucu, povraćanje, štucanje

-Valproat pojačava enzime jetre, mučnine i povraćanje, kao i povećanje telesne mase. Može izazvati tremor.

-Fenobarbiton je alternativni lek za generalizovane konvulzije i parcijalne napade.

ANTIDEPRESIVI

-Obuhvataju hemijski raznorodnu grupu lekova, deluju na depresivne psihoze. Otklanjaju strah i smanjuju ili gase depresivne misaone sadržaje.

-Najvažnije grupe antidepresivnih lekova su: Triciklični i tetraciklični antidepresivi

                                                                              Inhibitori MAO

                                                                              Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina

-Sprečavaju preuzimanje kateholamina i serotonina u odgovarajuće nervne završetke u velikom mozgu. Potenciraju adrenergične i serotoninergičke aktivnosti i popravljaju simptome depresivne psihoze.

-Triciklični antidepresivi inhibiraju enzim triptofan-pirolazu u jetri pa se povećava koncentracija triptofana u krvi i mozgu, i količina sinteze serotonina u mozgu.          Amitriptilin, doksepin, maprotilin

-Prozak - Selektivni inhibitor serotoninskih receptora. Pokazuje manje toksične efekte i sigurniji je u terapiji. Ovi lekovi deluju i antiholinergično, što se manifestuje pojavom suvoće usta, retencijom mokraće, poremećajima vida (paraliza akomodacije).

-Veće doze mogu prouzrokovati pojavu hipomanije sa halucinacijama! Kod zdravih osoba, prouzrokuju samo umirenje, pospanost i neprijatne antiholinergičke efekte.

-Triciklični antidepresivi se dobro resorbuju iz GIT-a, skoro 90% su vezani za proteine plazme. Poluvreme eliminacije je od 13-17 sati. Terapijski efekat se postiže tek posle dve do tri nedelje lečenja.

LEKOVI KOD BIPOLARNIH POREMEĆAJA

-LITIJUM, karbamazepin, valproat

-Litijum ima mali terapijski indeks!

-Cilj terapije: redukcija učestalosti fluktuacija raspoloženja!

ANALGETICI I ANESTETICI

-Analgetici otklanjaju bol pri punoj svesti bolesnika. Prilikom uzimanja nekih lekova iz ove grupe postoji opasnost od razvijanja psihičke i fizičke zavisnosti.

-Dele se u 2 velike grupe : -A. Opijati ("Narkotički analgetici") - Alkaloidi opijuma i njihovi polusintetski derivati :  Morfin, Kodein, Diacetilmorfin (Heroin),  Dihidromorfin (Dilaudid)                                                                                                                                                                       Sintetski analgetici - zamena za prirodne alkaloide iz opijuma : Petidin (Meperidin, Dolantin), Metadon (Heptanon)

                                 -B. Antipiretički analgetici ("Nenarkotički analgetici")- Acetilsalicilna kiselina, Paracetamol, Aminofenazon (Aminopirin), Fenilbutazon (Butazolodin).

-Antipiretički analgetici ne stvaraju zavisnost. Suzbijaju bolove u mišićima i zglobovima, glavobolju i zubobolju

-Opijati su snažni analgetici i mogu suzbiti i najjače bolove (opekotine, frakture, maligni procesi).

MORFIN

-Na pojedine delove CNSa deluje depresivno, dok na druge deluje ekscitativno.

-Farmakološki efekat morfina je analgezija, a da  ne izaziva opštu depresiju CNS-a, ni gubitak svesti.

-Deprimira psihičko doživljavanje bola. Uzrok bola postoji, ali kod bolesnika nema straha i ne paničim  morfin deluje i sedativno

-Otkrivena su tri tipa opijatnih receptora: m= mi, najlakše se aktivira morfinom, k = kapa i d= delta.

-Nalokson, antagonist morfina, najlakše i najpotpunije blokira  m  receptore, deluje i na druge opijoidne receptore.

-Od alkalioda koji se koriste u medicini najznačajniji je morfin, kodein, papaverin.

OPŠTI ANESTETICI

-Opšta anestezija bolesnik u dubokom besvesnom stanju, postoji analgezija, arefleksija i atonija skeletnih misica

-Lokalnom anestezijom lek prouzrokuje odsustvo bola u ograničenom predelu, pri tome je očuvana svest bolesnika.

-Opšta anestezija se izvodi na dva načina: 1.Inhalaciona anestezija - udisanje anestetičkih para i gasova,              npr. halotana ili azotnog oksiduala.

                                    2.Intravenska anestezija  intravenskim ubrizgavanjem lekova,                 npr. tiobarbiturata.

Etar i halotan

-Etar - u malim količinama i nema opasnosti od hipoksije. Ne oštećuje jetru, bubreg, krvotok i disanje i postiže se dobra relaksacija mišića. Anestezija nastaje sporo

-Halotan - isparljiva tečnost, ali nije zapaljiva i retko pruzrokuje post-operativnu nauzeju i povraćanje.

Anestetički gasovi

-Azotni oksidul (azot suboksid, "gas smejavac" najmanje toksičan, ali slab anestetik. Koristi se u kombinaciji sa drugim anesteticima - halotan.

-Ciklopropan je  snažan analgetik, postiže brzu anesteziju bez hipotenzije.

-Cilj anestezije je da se postigne : analgezija, arefleksija i relaksacija skeletnih mišića. A da budu očuvane funkcije disanja i krvotoka!

-Opšti  inhalacioni anestetici spadaju u grupu hemijski inertnih gasova – resorbuju se, raspodeljuju i eliminišu, ne izazivaju hemijske promene u organizmu.

-Ubrizgavaju i.v. za postizanje anestezije: Tiopentan-natrijum  (pentothal sodium) -najviše upotrebljavani anestetički  agens, izuzetno brzo izaziva anesteziju (u toku 15-30 sec. posle i.v. primene).

-Prednosti i.v. anestezije su: lako se izvodi, manje neprijatna za bolesnika, brzo nastaje, nema opasnosti od eksplozije, nema iritacije disajnih puteva, nema komplikacija u toku buđenja

-Glavni nedostatak – teško se upravlja. Jednom ubrizgan lek, ne može se brzo eliminisati iz organizma OPASNOST – DEPRESIJA DISANJA!